Historia 

En el año 1965 Hany Angelman, (19 15-1 986), médico pediatra inglés, describe por primera vez a tres niños con características que, en la actualidad, conocemos como propias del síndrome de Angelman (SA). El observó:  rigidez, andar espástico, carencia del habla, risa excesiva y crisis convulsivas y, en su primera publicación al respecto los denominó "Niños Marioneta", por su constante sonrisa, sin ser capaz de establecer una prueba científica que pudiera confirmar un diagnóstico común.

En aquel primer momento, 1965, la comunidad médica negó la existencia de tal condición pero dos años más tarde Bower y Jeavons (1967) publicaron los casos de dos niños afectados por el síndrome y reemplazaron su nombre por el de "Síndrome de la Marioneta Feliz"

El término "Marioneta feliz", o "Muñeca feliz", se utilizó durante años hasta que en 1982, sugirió que se  sustituyera al anterior término "Síndrome de Angelman".

"Angelman" significa "angel varón" y, verdaderamente, estos niños cuando caminan adoptan la postura de un angel con las alas abiertas.

Causa   

Las alteraciones genéticas que originan el SA tienen como causa común la pérdida o inactivación de genes maternos en la región 15q11-q13. El tipo de alteraciones genéticas, son las siguientes:

           

Tipo de alteración                                            Frecuencia

Delección "de novo" en el cromosoma 15 materno	70-75%
Disomía Uniparental del cromosoma 15 paterno	1-3%
Alteraciones del Imprinting	3-6%
Estudio molecular normal	20-25%

CONCEPTOS

Deleción

Consiste en la pérdida de un fragmento  del cromosoma 15 materno. Este fragmento de la región 15q11-q13 contiene genes del SA, algunos de estos genes no han sido identificados todavía. Esta pérdida supone que quede en el cromosoma paterno. Por tanto la deleción en los pacientes con SA significa no tener una serie de genes necesarios para realizar funciones celulares determinadas.

Disomía Uniparental paterna(7,8)

Cuando los dos cromosomas 15 se heredan del padre y no hay aportación de la madre. No hay cromosoma 15 materno. Como resultado del Imprinting de los genes del cromosoma paterno en esta región están inactivados y no se expresan. 

Alteración del Imprinting: 

Error por el cual, en la línea germinal de los progenitores (células que producen los espermatozoides y ovocitos), no se borra la marca del Imprinting (impronta) que determina de qué padre procede el cromosoma 15. Este error implica que no se expresen genes en la región del SA. Genes que deberían haberse activado, no lo hacen y permanecen silenciosos.

El Imprinting está relacionado con la metilación del DNA. Los genes metilados no se expresan. 

Estudio molecular normal: 

Esta categoría engloba a los pacientes no diagnosticados con deleción, disomía Uniparental o mutación de Imprinting.

Estudios recientes en dos familias con SA han puesto de manifiesto que presentaban mutaciones intragénicas en el k gen UBE3A 3,4. Estas mutaciones son cambios en la secuencia de un gen individual que impiden producir una proteína funcional.

El gen UBE3A, considerado como posible gen candidato del SA, está metilado en el cerebro pero no en otras partes del organismo. Esto supone que una mutación dentro de este gen en el cromosoma materno llevaría a la falta de expresión en el cerebro, puesto que aquí el gen paterno está imprintado (inactivado).

Tipologias genéticas en el síndrome de Angelman Frecuencia estimada de casos y rasgos clinicos

   

Grandes deleciones: Incluye la deleción del gen P (Pigmentación).	relevantes  (65-75%) Hipopigmentación;                                                                  Problemas de visión; características  faciales prominentes; desarrollo motriz lento; caracteristicas clínicas  típicas.
Otras anormalidades cromosómicas: Cambios en la ordenación de los cromosomas que pueden causar la ausencia de la región 15q 1 1-1 3.	(2%) Características clínicas típicas.
Disomía uniparental paterna: Ambos cromosomas 15 heredados del padre, no existe cromosoma 15 de origen materno.	(3-5%) Características faciales menos prominentes que en el grupode deleción positiva; desarrollo motriz algo más rápido mayor tamaño de la cabeza; se diagnostica más tardíamente; pocos ataques epilépticos; características típicas del SA.
Mutaciones en el "Imprinting Center".	(1-3%) Características típicas del S A.
Mutaciones en el UBE3A	3-5%) Tendencia a menor hipopigmentación.
Desconocidos. Descarte de mecanismos 1 al 5 a través de prueba genética	(15-20%) Características típicas del S A.

                                                                                             

Aún se desconoce la incidencia exacta del síndrome pero se estima una frecuencia de 1 entre 15.000 a 30.000 nacimientos, afectando por igual a ambos sexos, sin diferencias por etnia o raza.

Esta inexactitud puede ser debida a:

•  El diagnóstico no se realiza, con frecuencia, hasta pasados los tres años de edad.
• Algunos profesionales no conocen el síndrome.
• La confirmación del diagnóstico requiere la identificación de resultados clínicos, estudio del EEG y análisis cromosómico mediante la utilización de técnicas de hibridación "in situ" y estudios moleculares.
• Otro problema añadido es el hecho de que suelen ser diagnosticados de Parálisis Cerebral, Autismo, Síndrome de Rett u otros desordenes del desarrollo.

En cuanto a la herencia, el síndrome de Angelman no tiene un patrón hereditario clásico y el riesgo de que vuelva a repetirse depende de las causas que le dieron origen.

Según la Fundación del Síndrome de Angelman (ASF), el síndrome "es un desorden neurológico asociado a un retraso mental ".

Se caracteriza por retrasos a nivel neurológico, motor (ataxia) y retraso cognitivo (RM de grave a profundo). Otros rasgos característicos, en el síndrome de Angelman, son la ausencia del lenguaje oral y discursivo conjuntamente con dispraxia motora oral, movimientos atáxicos "de marioneta", microbranquiocefalia, convulsiones y encefalograma anormal.

Videos de niños con sindrome de angelman 

Características biomédicas Fenotipo físico

Piel, cabello y ojos hipopigmentados, con relación a la familia de origen, boca grande con dientes anchos y separados. Protusión lingual y prognatismo.

Ocasionalmente atrofia del nervio óptico, estrabismo y presencia de Manchas de Brushfields en la zona periférica del iris.

 

Características psicológicas Fenotipo psicológico

Alborotos en el contacto interpersonal, de grado leve a moderados e hipercinesia de grado moderado.

Estereotipias de manos; generalmente aplaude sobre la línea media del cuerpo y se produce aleteo de las manos mientras camina.

Comunicación expresiva ausente y con características primitivas, aunque más desarrollada con relación a objetos.

Mayor nivel de comunicación comprensiva.

Necesidad de contacto.

Interés por establecer relaciones con otras personas. Son afables y tienen una buena actitud social.

Es frecuente la fascinación por el agua y el plástico. También les gustan las fotografías, la televisión, los juguetes musicales, o ruidosos, y los globos.

 

Características cognitivas, lenguaje y habla comunicación y retraso mental

Falta de lenguaje oral.

El nivel comprensivo aparece más conservado y tienen buena memoria para las caras.

Dificultad en señalar con el dedo.

Conductas lingüísticas pre-verbales muy alteradas; no suelen hacer juegos vocales ni gestos naturales.

Retraso mental severo y profundo.

Un gran porcentaje no logra las mínimas habilidades de autonomía personal.

La discapacidad en el habla, en el SA, tiene una evolución atípica. Los bebés y los niños jóvenes, a menudo lloran menos y disminuyen progresivamente el balbuceo y el arrullo. Una sola palabra como "mamá" puede tardar alrededor de 10

a 18 meses en pronunciarse, para luego ser usada de modo infrecuente, indiscriminado y carente de significado simbólico.

A los 2-3 años de edad, está claro que hay un retraso en el habla, pero puede no ser evidente, ya que llorando y con otros arranques verbales pueden enmascarar su déficit.

A los 3 años los niños con mejor nivel de aprendizaje pueden comenzar a instruirse en algún tipo de lenguaje no verbal pero, en cualquier caso, su nivel de comprensión, a la hora de entender y seguir órdenes, se muestra más elevado en todos los afectados.

Características conductuales Fenotipo conductual 

Afectuosos y de semblante feliz.

Masticación y salivación excesivos (20 - 80%).

Aleteo o golpeteo de manos.

Fascinación por el agua (grifos, bañeras, piscinas ...) y espejos.

Hiperexcitabilidad e hiperactividad, con capacidad de atención muy baja.

Carencia de lenguaje. Fácil provocación de la sonrisa, y carcajadas no siempre acordes a la estimulación dada.

Pronostico

Desarrollo evolutivo del síndrome de Angn

Estadio I de O a 12 Meses

• Dificultades de alimentación con succión difícil en los lactantes, regurgitaciones frecuentes y pérdida de peso.
• Gran propensión a meter objetos en la boca.
• Dificultad en la deglución.
• Retraso del desarrollo motor evidente alrededor de los 2 meses de edad.
• Sonreír: de 4 a 6 semanas. (la sonrisa no es siempre adaptada).
• Sentarse: 12 meses.
• Gorjear: 22 meses.
• Andar: 18 meses a 7 años.
• Tronco colgante, flojo, y uso de los brazos para sostenerse.
• Dificultades al aspirar y tragar.
• Lengua mas prominente.
• Fuerte salivación, atribuible a un problema en la coordinación oral-motora.
• Expectoración frecuente, que puede mal interpretarse como hipersensibilidad al alimento.
• "Alegría excesiva".
• Minoritariamente, convulsiones a los 12 meses.
• Disminución del crecimiento de la circunferencia craneal a partir de los 6-12 meses. 

Estadio II de 1 a 3 años

• Microcefalia moderada y evidente.
• EEG anormal.
• Hipermotricidad.
• Manos en la boca.
• Lengua prominente y babeo frecuente.
• Excitabilidad.
• Risa excesiva.
• Movimientos de brazos.
• Baja capacidad de atención y concentración.
• Retraso del habla.
• Ataques epilépticos (94% de los casos).
• Ataxia asociada a una hipertensión periférica, lo que les da un paso tieso y movimientos bruscos.
• Dismorfia facial.
• Ausencia de discurso que contrasta con la mejor capacidad de comprensión.
• Presentan dificultades en la articulación y pronuncian.
• Conducta con características notables y persistentes como risa frecuente, hiper-excitabilidad, hiperactividad con problemas de atención y desordenes del sueño.

Estadio III de 3 a 8 años

• Dificultades asociadas a la marcha con movimientos desiguales, bruscos e hipotonía; ataxia.
• Normalmente la adquisición de la marcha es a partir de los tres años y al caminar acostumbran a separar brazos con los codos flexionados.
• Suelen arquear las piernas, echando el cuerpo hacia delante y levantando los brazos;el 10% no consigue andar.
• Trastornos del sueño.
• Hiperactividad motórica con conductas peligrosas (trepar, etc.).
• Los niños que no tienen convulsiones a los 8 años forman parte de una minoría.
• A partir de este periodo las señales clínicas encontradas constantemente (100% de los casos), son la deficiencia mental, ausencia del habla, ataxia y el fenotipo conductual.

Estadio IV de 8 a 15 años

• Disminución de la excitabilidad y desaparición de los desordenes del sueño.
• Persisten las dificultades con tendencia a la mejoría y estabilidad.
• Variabilidad en la frecuencia de las crisis epilépticas.
• No parece haber evidencias de agravación de la condición neurológica.
• Aprendizaje ininterrumpido pero lento.
• Retraso del desarrollo.
• Madurez sexual con posibilidad de 1 a 3 años de retraso.
• Menstruación, crecimiento de vello púbico y en axilas sin problemas.
• Tanto hombres como mujeres desarrollan características sexuales secundarias normales.
• Posible retraso en el desarrollo del pecho.

Estadio V de 15 años en adelante

• Tendencia al aumento de peso excesivo.
• Esperanza de vida normal.
• Autonomía limitada.
• Desviación de la columna (escoliosis).
• Talla media baja con tendencia a permanecer de pie con las caderas y rodillas flexionadas.
• Ojos hundidos y barbilla prominentemente acentuados.
• Apariencia notablemente juvenil.
• Mayor resistencia en la deambulación.
• El tono muscular en los miembros es intrínsecamente alto, y esto lleva al desarrollo de contracturas crónicas en las grandes articulaciones.
• Mejora de la comunicación por aumento del tiempo de atención y disminución de la hiperactividad.
• Comunicación por medio del lenguaje de signos e imágenes.
• Conducta sociable y atracción por el agua.
• Ataxia más marcada.
• Gusto por la rutina y signos de ansiedad ante los cambios, como dejar de comer o ser especialmente "pegajosos" con sus cuidadores.
• Requieren revisión en las actividades, sobre todo ayuda para lavarse y bañarse y en las actividades donde se encuentra algún elemento peligroso

Tratamiento

Realmente no existe un tratamiento curativo para el síndrome de Angelman,

pero sus síntomas pueden ser tratados y, basándose en sus necesidades individuales,

se les pueden ofrecer medidas de apoyo especiales.

En general se puede hablar de:

•  Programas adecuados de atención temprana, fisioterapia, logopedia, técnicas de comunicación alternativas.
• Medidas de prevención de accidentes, tratamientos ortopédicos, protectores solares, etc.
• Tratamiento de las crisis epilépticas por el neuropediatra.
• Tratamiento de la hiperactividad y falta de atención. Algunos casos se benefician del tratamiento con metilfenidato.
• Tratamiento del insomnio. Algunos estudios americanos utilizan Melatonina, no comercializada